二月底，江南各省开始上报，言当地出现了鼠疫患者，朱慈烺急急返回南京，主持大局。
途中，他命人以八百里加急传召各地巡抚，还有吴又可等名医入京，商议防疫诸事。
一回到南京，朱慈烺便召开了朝会，当庭成立环卫部，破格任命吴又可为尚书，主管防疫。
朝会上，经过众人商议后，朱慈烺下达了一系列政令：
一、设立隔离区域，控制瘟疫传播。
朱慈烺下令封锁长江，禁止北方人员南下，同时对靠近长江的各府州县进行封城、封路，各关隘路口以军队防守。
朱慈烺治下的江南数省之地，早已恢复加强了里甲制，在层层的监控下，可以轻易发现患病之人，然后强制措施进行隔离。
明朝不如后世，人口流动有限，一地死绝都扩散不广，鼠疫是从北方传过来的，只要执行得力，做好防护，江南数省应该不会成为重灾区。
然而北方数省，里甲制早已崩坏，多是乡绅自治的局面，若想隐瞒太容易了，这让朱慈烺颇为头疼。
二、全面灭鼠，加强各地卫生管理，不可随便放置垃圾，但凡弃灰于道者，便被处以罚款或杖刑，衣冠不整面容不洁者同样有处罚！
三、消毒处理，预防瘟疫扩散传播，在各地使用醋或者石灰进行处理，凡入城者，其乘车和马具均需经过火燎烟熏以消毒防疫。
四、针对患者运用草药、针灸等手段积极诊疗。
根据吴又可的研究发现：一般鼠疫潜伏期大概是二到八天，起病急骤，有明显的畏寒、发烧，还有其他毒血症的症状，只要措施得当也能有效控制疫情。
但如果是败血性鼠疫来说，潜伏期的时间更短，一般几个小时就可能病发！
在一系列的操作下，防疫治瘟诸事进行顺利。
然而疫情仍然来势凶猛，远比想象的要厉害，一月时间，各地呈报上来的死亡人数触目惊心。
临近长江的安庆府和庐州府相继被鼠疫攻陷，庐州府每天死亡人数高达三百多人，民有绝户，繁华大街如同静夜，无人行走。
不止南直隶，浙江、山东、北直隶，感者尤多，或至阖门传染，且传播速度非常迅速！
经过锦衣卫的暗访调查，加上当地衙门反馈的情况来看，导致疫情泛滥的原因最主要的是隔离困难。
军队中尚且好控制，然而寻常地方的生活中，隔离工作非常困难！
即便是不识字的百姓，也讲究孝道、礼尚往来诸理，家中有长辈患病，作为晚辈自然要早晚守在榻前，日日请安照顾、汤药服侍，在没有医用外科和N95口罩的年代，这样必然被传染了。
同样的，晚辈患病，父母长辈更是伴在左右，不敢离开须臾。
还有亲朋好友之间结婚，或是办理丧事，这种大型聚会的场所，传染更盛，往往全家死绝，甚至全族数百人全都感染殒命！